Neurologie & Psychiatrie
Epileptische Anfälle: Detektion und Wahrnehmung
Die objektive und subjektive Erkennung epileptischer Anfälle ist von sehr grosser pathophysiologischer und klinischer Bedeutung – ein Bericht über neuere Erkenntnisse und ein Plädoyer für das Elektroenzephalogramm (EEG).
Anfallsdetektion
Nach heutigem Erkenntnisstand werden epileptische Anfälle durch lokal gesteigerte und global unkoordinierte elektrische Aktivität in ausgedehnten neuroglialen Netzwerken des zentralen Nervensystems verursacht.[1] Es liegt nahe, dass diese pathologische elektrische Aktivität auch zu EEG-Signalen, die für Anfälle hoch charakteristisch sind, führen sollte. Deshalb wird zur Anfallsdetektion, d.h. zur objektiven Erkennung epileptischer Anfälle, am häufigsten nach statistisch signifikanten Veränderungen räumlich-zeitlicher EEG-Muster gesucht. Zuverlässige Methoden der EEG-gestützten Anfallsdetektion sind einerseits sehr wichtig für praktische klinische Anwendungen, wie zum Beispiel das Screening von Langzeit-EEG-Aufzeichnungen oder in jüngerer Zeit auch für die Kontrolle von Neurostimulationsgeräten, welche zur Anfallsunterdrückung in Echtzeit getestet werden. Andererseits – und darauf soll im Folgenden näher eingegangen werden – lassen funktionierende Anfallsdetektionsmethoden aber auch Rückschlüsse auf die zugrunde liegenden pathophysiologischen Veränderungen zu und können dadurch zu einem besseren Verständnis der Iktogenese, d.h. der Entstehung und intrinsischen Dynamik epileptischer Anfälle, beitragen.
Physik trifft Neurologie: quantitative EEG-Analysen
In rezenten EEG-Studien konnten mithilfe mathematischer Methoden der statistischen Physik hoch signifikante Veränderungen der Synchronisation[2] und dazu passend auch funktioneller kortikaler Netzwerke[3] während und nach fokal beginnenden epileptischen Anfällen bei Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie nachgewiesen werden. Diese Veränderungen ermöglichen eine verlässliche Detektion epileptischer Anfälle, aber zusätzlich hilft eine genauere Analyse der Synchronisationsveränderungen auch, etablierte Konzepte über die Pathophysiologie epileptischer Anfälle weiterzuentwickeln. Abbildung 1 zeigt zum Beispiel, dass die Charakterisierung eines epileptischen Anfalles als starrer „hypersynchroner Zustand“ eindeutig zu kurz greift. In der oberen Grafik ist das intrakranielle EEG-Signal gezeigt, das während eines epileptischen Anfalles in der temporolateral gelegenen Ursprungszone aufgezeichnet wurde. Die ersten iktalen EEG-Veränderungen bestehen aus kurzen Gruppen von Spitzenpotenzialen, die nach ca. 10s durch rasche Oszillationen um 80Hz mit kleiner Amplitude abgelöst werden und nach weiteren 10s in rhythmische Thetaaktivität übergehen. Die raschen, hochfrequenten Oszillationen um 80Hz sind in der Spektralanalyse (untere Grafik in Abb. 1) als kurzer, heller Farbstreifen gut zu erkennen und werden mit hoher Wahrscheinlichkeit durch lokal stark synchronisierte Nervenzellaktivität verursacht.[4] Interessant ist nun aber der Verlauf der gelben Linie, welche die „globale“ Synchronisation zeigt, hier berechnet als die durchschnittliche Synchronisation zwischen dem dargestellten EEG-Signal und allen anderen EEG-Signalen (in diesem Fall waren es 55). Es wird offensichtlich, dass während der hochfrequenten Oszillationen die Synchronisation mit anderen EEG-Signalen minimal wird. Erst im Verlauf des Anfalles steigt die globale Synchronisation wieder an und erreicht bei Anfallsende mit einem Sprung ihr Maximum. Eine mögliche, wenn auch spekulative pathophysiologische Interpretation dieser Resultate ist, dass sich die Ursprungszone zu Anfallsbeginn aus der kollektiven neuronalen Aktivität löst und im Verlauf des Anfalles wieder darin integriert wird, was dann auch zum Abbruch des Anfalls führt. Dies bedeutet, dass der Anfallsbeginn durch eine transiente lokale Zunahme, aber eine globale Abnahme der Synchronisation charakterisiert ist und dass der Anstieg der globalen Synchronisation während des Anfalls möglicherweise Ausdruck eines sich selbst organisierenden Reintegrationsmechanismus ist. Letzterer könnte z.B. dazu führen, dass räumlich ausgedehnte kortikale Areale gleichzeitig refraktär werden und so die weitere Ausbreitung iktaler neuronaler Aktivität unterbrochen wird.[2] Es folgt daraus, dass epileptische Anfälle nicht einfach unveränderliche „hypersynchrone Zustände“ sind, sondern dass sich die Synchronisation während des Anfalls und in Abhängigkeit von der räumlichen Skala verändert. Aus therapeutischer Sicht wäre besonders interessant, mehr über die Effekte verschiedener pharmakologischer Substanzen auf diese unterschiedlichen Arten von Synchronisation zu erfahren. Heutige Charakterisierungen anfallsunterdrückender Medikamente beschränken sich noch auf Kategorien wie „vorwiegend Natriumkanalblocker“, oder „Kaliumkanalöffner“ etc. Es ist gut vorstellbar, dass zukünftige Analysen eine zusätzliche, weniger reduktionistische Einteilung der Wirkungsweise anfallsunterdrückender Substanzen erlauben, welche beispielsweise die Änderungen der neuronalen Synchronisation auf unterschiedlichen räumlichen Skalen berücksichtigt.
Emergenz
Das oben beschriebene und in Abbildung 2 dargestellte Phänomen, dass lokale Interaktionen zu neuartigen und überraschenden, weil schwierig – oft sogar unmöglich – vorherzusagenden Eigenschaften auf grösserer, „globaler“ räumlicher Skala führen, wird in der Physik als „Emergenz“ bezeichnet.[5] Interessant und wichtig ist, dass dabei häufig eine sogenannte „zirkuläre Kausalität“ vorliegt. Zirkuläre Kausalität bedeutet, dass einerseits lokale Interaktionen zwischen den Elementen eines Systems zu globalen Mustern, z.B. Wellen, führen, die dann ihrerseits aber auch wieder auf die lokalen Elemente zurückwirken. In diesem Zusammenhang sind neuere neurophysiologische Studien ganz besonders wichtig, die zeigen, dass durch kollektive neuronale Aktivität erzeugte extrazelluläre elektrische Felder, wie sie im EEG gemessen werden, auf die das Feld erzeugenden Nervenzellen zurückwirken können.[6] In anderen Worten, das EEG reflektiert eine Grösse, die auch physiologische Effekte erzeugen kann, und ist nicht bloss ein Epiphänomen neuronaler Aktivität.
Anfallswahrnehmung
Die beschriebenen ausgeprägten und auf verschiedenen räumlichen Skalen sich abspielenden Veränderungen der Synchronisation sprechen für eine spätestens iktal beginnende und postiktal andauernde erhebliche Beeinträchtigung der neuronalen Informationsverarbeitung, die – wie zum Beispiel Varela et al[7] anschaulich beschrieben haben – auf einem fein abgestimmten Gleichgewicht zwischen Synchronisation und Desynchronisation zu beruhen scheint. Die starke Beeinträchtigung der Infomationsverarbeitung wäre eine plausible Erklärung für die meist erheblich eingeschränkte Wahrnehmung von epileptischen Anfällen und/oder Fähigkeit der Erinnerung an solche Anfälle, welche zu der sehr hohen Dunkelziffer von durch die Patienten nicht berichteten Anfällen führt.[8]
Aus praktischer Sicht sehr wichtig ist dabei, dass potenziell nicht nur die iktal und postiktal veränderte Synchronisation der neuronalen Aktivität, sondern auch therapeutische Massnahmen sowohl pharmakologischer als auch chirurgischer Art zu einer veränderten Wahrnehmung von Anfällen und/oder Fähigkeit der Erinnerung an Anfälle führen können. Deshalb sollte idealerweise – insbesondere aber im Rahmen klinischer Studien – eine berichtete subjektive Änderung der Anfallsrate durch eine objektivere Methode wie zum Beispiel eine Langzeit-Video-EEG-Aufzeichnung überprüft werden.
Plädoyer für das EEG
Das EEG ist eine der ältesten technischen Zusatzuntersuchungen der Neurologie und trotzdem immer noch von grösster klinischer Bedeutung. Wie in diesem kurzen Artikel beschrieben, liefert das EEG weiterhin potenziell wichtige neue Erkenntnisse über die Pathophysiologie epileptischer Anfälle, hilft, die nicht zuverlässige subjektive Anfallserkennung zu überprüfen, und ist mit hoher Wahrscheinlichkeit ein Signal mit physiologischen Effekten und nicht bloss ein Epiphänomen neuronaler Aktivität. Neue Entwicklungen insbesondere im Bereich der Elektrodentechnologie und der quantitativen Analyseverfahren lassen hoffen und erwarten, dass die Möglichkeiten des EEG noch lange nicht ausgeschöpft sind.
Referenzen:
[1] McCormick DA, Contreras D: On the cellular and network bases of epileptic seizures. Annu Rev Physiol 2001; 63: 815-846
[2] Schindler K, Leung H, Elger CE, Lehnertz K: Assessing seizure dynamics by analysing the correlation structure of multichannel intracranial EEG. Brain 2007; 130: 65-77
[3] Kramer MA, Eden UT, Kolaczyk ED, Zepeda R, Eskandar EN, Cash SS: Coalescence and fragmentation of cortical networks during focal seizures. J Neurosci 2010; 30: 10076-10085
[4] De Curtis M, Gnatkovsky V: Reevaluating the mechanisms of focal ictogenesis: the role of low-voltage fast activity. Epilepsia 2009; 50: 2514-2525
[5] Anderson PW: More is different. Science 1972; 177: 393-396
[6] Fröhlich F, McCormick DA: Endogenous electric fields may guide neocortical network activity. Neuron 2010; 67: 129-143
[7] Varela F, Lachaux JP, Rodriguez E, Martinerie J: The brainweb: phase synchronization and large-scale integration. Nat Rev Neurosci 2001; 2: 229-239
[8] Hoppe C, Poepel A, Elger CE : Accuracy of patient seizure counts. Arch Neurol 2007; 64: 1595-1599
Autor:
PD Dr. med. Dr. sc. nat. Kaspar Schindler
Inselspital
Universitätsklinik für Neurologie
3010 Bern
E-Mail: kaspar.schindler@insel.ch
